探索衰老对肺泡再生的影响与新机制

随着人体步入四五十岁的阶段，肺泡的再生能力普遍出现下降的现象。这一现象背后的科学机制是什么？北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院汤楠团队历时七年不懈探索，终于揭示了衰老如何导致肺泡再生障碍的奥秘，并发现了调控肺泡干细胞分化的关键机制。这项研究成果近期在《细胞—干细胞》杂志上在线发表。

肺泡功能与再生的重要性

肺泡作为气体交换的重要器官，其功能的正常运作依赖于完整且高效的肺泡结构。肺泡主要由两种单层上皮细胞构成：负责气体交换的一型细胞以及具备分化成一型细胞潜力的二型细胞，即肺泡干细胞。当肺部遭受损伤时，一型细胞常常首当其冲受损，导致肺泡壁结构遭到破坏，进而影响呼吸功能。在此关键时刻，肺泡干细胞能否顺利分化成一型细胞，成为决定肺泡壁重建与肺功能恢复的关键因素。

老龄化与肺部疾病的关系

多项研究表明，多种急性及慢性肺部疾病与年龄增长密切相关。特别是在特发性肺纤维化等老年患者群体中，肺泡干细胞的表现异常，导致肺泡无法再生，病情加剧。因此，深入理解衰老如何影响肺泡干细胞的再生能力，对于揭示肺疾病发病机制及开发有效治疗方案具有重要意义。

建立动物模型与AMPK信号通路的发现

为解答上述问题，汤楠团队精心构建了与人类肺组织变化相匹配的小鼠动物模型。研究发现，小鼠在12个月大时（相当于人类40至50岁），肺泡干细胞的分化能力显著降低，这与人类肺功能下降及肺相关疾病发病率上升的时期相对应。借助这一模型，研究人员揭示了AMPK（单磷酸腺苷活化蛋白激酶）信号通路在肺泡干细胞分化过程中的关键作用。

AMPK信号通路与肺泡再生障碍

AMPK信号通路的激活是肺泡干细胞分化不可或缺的条件。然而，在年长小鼠的肺泡再生过程中，肺泡干细胞中的AMPK信号通路未能被有效激活，从而阻碍了肺泡干细胞的分化进程，进而引发了肺泡再生障碍。研究进一步指出，AMPK信号通路对肺泡干细胞分化的影响是通过调节糖酵解（糖类分解代谢产生能量的主要途径之一）实现的。在老化小鼠中，由于肺泡干细胞难以激活糖酵解过程，产生足够的能量以支持分化，导致分化能力显著下降。

促进能量代谢与再生功能的恢复

研究团队发现，通过激活AMPK信号通路，能够显著提升肺泡干细胞的能量代谢效率，进而修复肺泡再生功能。具体机制在于，AMPK激活了关键酶PFKFB2，促进了糖酵解过程，增强了细胞能量供应。在老化小鼠的肺损伤修复过程中，研究人员观察到，肺泡干细胞内PFKFB2的活性不足，导致糖酵解代谢能力和分化能力显著降低。通过转基因技术在老化小鼠的肺泡干细胞中激活PFKFB2，成功显著促进了肺泡再生。

临床验证与未来展望

汤楠团队还与中日友好医院合作，分析了部分患者的肺组织样本，证实了上述研究结果同样适用于人类。这一发现强调了AMPK激活PFKFB2在促进肺泡干细胞分化中的重要作用。研究者认为，肺泡干细胞功能紊乱与多种肺疾病的发生紧密相关，促进肺泡再生对于肺部疾病和肺纤维化的治疗具有重要价值。未来，团队将继续致力于相关基础研究与临床转化，期待在肺部疾病治疗领域取得更多突破与创新。